Nutraceuticabioch.: Cacao e cioccolato applicazioni cliniche e biologiche.

POLIFENOLI DEL CACAO E DEL CIOCCOLATO APPLICAZIONI CLINICHE E BIOLOGICHE.

Il cacao e il cioccolato fondente contengono polifenoli con azione antiossidanti e antinfiammatorie coinvolti nel pathway del segnale TLR4, del fattore nucleare NF-KB, del segnale di traduzione e attivazione del messaggio di sintesi e di rilascio di ossido nitrico a livello endoteliare.

Molti frutti, vegetali e cereali sono considerati la maggiore risorsa dietetica di polifenoli assunti dai cibi come con la dieta mediterranea che risulta essere molto protettiva nei confronti di stati infiammatori come nell’aterosclerosi stabilizzando la placca aterosematica.

Il resveratrolo è un polifenolo non flavonoide contenuto nel vino rosso che porta alla formazione di sirtuine che hanno una potente azione anti-età.

Il burro di cacao è una pasta derivata dai semi di cacao contiene grassi vegetali tipici del cacao sia saturi che monoinsaturi e altri composti; il principale acido grasso monoinsaturo è l’acido oleico con contenuto simile a quello dell’olio d’olivo e tra i principali acidi saturi il palmitico e lo stearico.

Nei semi di cacao sono presenti le fibre con la capacità di portare riduzione del colesterolo LDL, favorire quelle HDL e ridurre il rischio di diabete mellito 2.

Nel cacao e nel cioccolato ci sono diversi minerali dal magnesio, rame, al potassio con effetto cardio protettivo, la presenza del ferro inoltre è molto elevato nel cioccolato fondente circa il 25% RDA USA con la funzione di prevenire l’anemia.

La componente polifenolica è formata da catechine, antocianine e proantocianidine in particolare monomeri e isomeri di catechine e di epicatechine, derivati polimerici proantocianidine, acidi fenolici, flavonoidi e loro glicosidi, stilbeni, fenoli semplici e isocumarine.

Tra le antocianine la CIANIDINA -3α- arabinosio e CIANIDINE 3β-D galattoside che sono il 35% del contenuto totale di fenoli, minori sono le catechine, epigallocatechine e gallocatechine, le PROCIANIDINE si trovano come dimeri, trimeri e oligomeri di flavan-3,4-dioli.

Nel cacao la biovariabilità è presente nei monomeri e oligomeri flavonoidi che sono rapidamente assorbiti nel piccolo intestino e la massima concentrazione plasmatica si ha dopo 2 ore dall’ingestione e sono completamente eliminati dopo 6 ore nelle urine.

L’assorbimento dei flavonoidi non dipende dalla loro natura chimica ma dalla struttura isomerica e stereoisomeria che come la polimerizzazione determina la biovariabilità, dopo l’assorbimento le forme monomeriche sono trasformati in metaboliti rintracciabili in plasma e urine come solfat,i glucoronati o metilati e le forme monomeriche o polimeriche non assorbiti sono degradati dal catabolismo microbico come acido valerico e suo lattone, il primo step della degradazione microbica, i flavonoidi non assorbiti sono secreti con le feci, il consumo di polifenoli di cioccolato e di cacao danno sempre però un profilo metabolico diverso.

EFFETTI DEL CACAO E DEL CIOCCOLATO FONDENTE NEL SISTEMA CARDIOVASCOLARE.

Gli effetti cardioprotettivi dei polifenoli del cacao e del cioccolato fondente sono supportati da molti studi, uno di questi evidenzia la vaso dilatazione perché portano alla sintesi di NO dopo il consumo, con incremento della funzione endoteliale come dimostrato in persone sane adulte con età maggiore dei 50 anni e nei giovani.

In studi con consumo acuto di cioccolato fondente si è valutato in pazienti sani la pressione arteriosa e il flusso mediato.

Attualmente al cioccolato fondente sono attribuite molti più effetti del cioccolato bianco, alcuni studi hanno analizzato cosa accadeva con il consumo di cioccolato non zuccherato rispetto ad un placebo evidenziando che portava ad una maggiore diminuzione della pressione arteriosa diastolica e sistolica.

Si è osservato che il consumo di cioccolato fondente ad alto contenuto di flavonoidi 46 grammi per due settimane comparato con il consumo di cioccolato free-flavonoidi da una quantità di metaboliti urinaria non molto alta a sottolineare la correlazione molto bassa tra il consumo di cioccolato e il diabete, MCV e cancro, inoltre il consumo di cioccolato in soggetti a rischio cardiovascolare da un’ incremento del flusso mediato.

L’aumento del flusso mediato si è osservato anche dal consumo di cioccolato ad alto contenuto di flavonoidi per una settimana nei fumatori e nei diabetici .

In uno studio di 40 pazienti CAD che consumavano cioccolato e bevande di cacao con 44 mg di flavonoidi per 6 settimane non si mostrava nessuna differenza significativa sulle funzioni endoteliali, nella sensibilità CRP, ossidazione LDL e dei lipidi, nei livelli di insulina e di glucosio rispetto al placebo.

In un altro studio di pazienti CAD divisi in due gruppi, il gruppo che consumava cacao con altro contenuto di flavonoidi 375 mg per 30 giorni per 2 volte al giorno rispetto al secondo che allo stesso modo consumava cacao ma con basso contenuto di flavonoidi 9 mg mostrava un’ incremento della FMD e mobilizzazione nella circolazione delle cellule angiogeniche con diminuzione della pressione arteriosa.

È stato dimostrato che 40 grammi al giorno di cioccolato fondente ad alto contenuto di flavonoidi ha effetti sulla circolazione perché aumenta il diametro delle arterie coronarie e provoca vasodilatazione endoteliale delle stesse dopo due ore dal consumo e una diminuzione significativa dell’aggregazione piastrinica.

MECCANISMO DELL’ NO SULL’ENDOTELIO.

L’ossido nitrico sull’endotelio causa vasodilatazione sia nei soggetti sani che in quelli con rischio cardiovascolare e agisce sullo SO diminuendolo visto che è molto alto nelle persone a rischio di malattie cardiache, inoltre l’NO ha la funzione antinfiammatoria perché diminuisce il reclutamento dei leucociti e l’aggregazione piastrinica.

Oltre alla produzione di ossido nitrico da parte delle cellule endoteliari anche i monociti producono NO contribuendo all’azione mediata di questa sostanza vasodilatatrice cardioprotettiva.

Studi sui polifenoli del cacao e del cioccolato fondente mostrano azione sulle funzioni endoteliari mediata da NO in soggetti sani che malati, tutte queste sostanze polifenoliche inducono la sintesi di NO sintasi (e NOS) che viene attivato attraverso la via del fosfotidil inositolo 3 chinasi / proteina chinasi B, indotto principalmente dalle epicatechine del cacao chiamato anche meccanismo AKT/PKA e Ca+2 -calmodulina , un pathway che inibisce l’enzima fosfolipasi C ed evidenzia un possibile epirecettore sul plasmalemma di queste cellule.

L’ NO attiva la guanilato ciclasi nelle cellule del muscolo liscio e nelle piastrine che aumenta a sua volta la c GMP con inibizione del flusso di calcio e diminuendo la concentrazione citosolica dello stesso, inducendo il rilassamento delle cellule del muscolo liscio e l’inibizione dell’aggregazione piastrinica.

Il fattore c GMP aumenta c AMP aumentando la proteina prostaciclina che ha azione vasodilatatrice, la quale agisce in sinergia con NO contribuendo alla protezione della trombosi e decresce nel plasma i leucociti con azione antinfiammatoria e vasoprotettrice.

Un altro targhet dell’ NO è l’enzima NADPH OSSIDASI che genera l’anione superossido che viene ridotto dai polifenoli del cacao che inducono NO.

I polifenoli del cacao inibiscono l’interazione fra le piastrine e i leucociti perché riducono l’espressione del fattore CD62P che attiva le piastrine legandole alle glicoproteine dei leucociti e ci sono diversi studi che dimostrano gli effetti della inibizione delle piastrine in individui sani che trapiantati di cuore dopo il consumo di cacao e cioccolato fondente.

Questa attività è molto importante perché l’attivazione delle piastrine contribuisce all’instaurarsi dell’infiammazione e della trombosi nella progressione delle malattie cardiovascolari.

L’azione mediata del cacao contribuisce alla diminuzione della pressione arteriosa con vari meccanismi tra cui quello dello stimolo della sintesi di NO una sostanza vasodilatatrice, inoltre diversi studi dimostrano che i polifenoli flavonoli e flavanoli inibiscono l’enzima ACE che converte l’angiotensina 1 in angiotensina 2 che induce il rilascio di vasopressina o aldosterone (ormone antidiuretico) con funzione di provocare ritenzione di acqua e di sodio, ACE inoltre è un’enzima che inibisce i fattori di vasodilatazione come la bradichinina.

EFFETTI DEL CACAO E DEL CIOCCOLATO FONDENTE SUL PROFILO LIPIDICO.

Molti studi hanno dimostrato che il consumo di cacao ha effetti sul profilo lipidico aumentando il colesterolo HDL e diminuendo il colesterolo LDL, nella sintesi e nell’ossidazione dannosa per le arterie, ma anche il colesterolo totale in persone al alto rischio cardiovascolare e modifica il profilo lipidico.

Gli stessi risultati sono stati ottenuti dal consumo di bevande di cacao con solo polvere di cacao, altri studi al contrario non sono riusciti a dimostrare differenze significative sul profilo lipidico tra i consumatori di cioccolato ricco di flavonoidi e a basso contenuto ma anche delle bevande con solo cacao.

EFFETTI DEL CACAO E CIOCCOLATO FONDENTE NEL SNC E NEL COMPORTAMENTO.

Gli effetti dei polifenoli sul SNC è stato molto studiato in uomini e in animali, la maggior parte delle ricerche sono state concluse per i polifenoli che derivano dalla soia, frutti di bosco, vino, tè e curcuma ma meno per il cacao e per il cioccolato.

I flavonoidi del Ginkgo Biloba ritardano la perdita di memoria, la demenza e la progressione della malattia di Alzaimer ma ci sono anche risultati controversi, la curcumina estratta dalla Curcuma Longa riduce la produzione di TNF α e IL 6 in vitro stimolando la sintesi del metil – fenilpiridina, aumenta i livelli di IL10 e di GSH, diminuisce i livelli di TLR4 e NF-KB cioè interferone regolatore del fattore 3, MY D88 e dominio TIR che contiene elementi che inducono interferone β e che lega MPP+.

Altri studi hanno dimostrato che le epicatechine e il resveratrolo hanno attività neuroprotettive modulando TLR4, il fattore NF-KB e il segnale di traduzione e di attivazione della trascrizione STAT.

Si è evidenziato che i polifenoli possono interagire con alcuni pathway di segnale come la proteina attivante- mitogena e il fosfoinositolo 3- fosfato chinasi (PI3-KINASI/AKT) portando all’espressione del gene della sintesi proteica per eventi di potenziamento cognitivo e della memoria a lungo termine.

I flavonoidi modulano la trascrizione di fattori attraverso la via d’inibizione della proteina chinase e inducono l’espressione del BDNF, fattore neutrofilo celebrale derivato che contribuisce alla neurogenesi, alla crescita sinaptica e alla sopravvivenza dei neuroni in alcune regioni celebrali di apprendimento e della memoria come dell’ippocampo e area subventricolare.

Un altro meccanismo si basa sulla sintesi di NO che favorisce la vasodilatazione e aumenta il flusso celebrale di sangue e la perfusione nel SNC e SNP, questo è molto importante perché il maggiore flusso di sangue apporta maggiore ossigeno e glucosio ai neuroni e favorisce l’eliminazione dei metaboliti di rifiuto del cervello e degli organi sensoriali.

Gli effetti dei flavonoidi del cacao nella malattia di Parkinson sono stati dimostrati, una malattia che porta alla morte dei neuroni della Substantia nigra, per la produzione di cistenil – diidrobenzotiazina mediata dai ROS.

L’azione di questa sostanza prodotta dalla malattia è mitigata da alcuni polifenoli come la quercitina, esperidina e dall’acido caffeico derivato da catechine e epicatechine.

In questa patogenesi è presente anche l’infiammazione come risposta della microglia che gioca un ruolo principale nella neurodegenerazione per cui consumare il cacao che contiene quercitina ha un’effetto antinfiammatorio, con effetto chinasi inibizione nelle cellule della microglia.

In relazione a questa azione antinfiammatoria evidenze hanno dimostrato che nell’uva fermentata e nel cacao, i polifenoli hanno la capacità in vitro di ridurre il GRANZYME B che ha un’azione citotossica sulle cellule T periferiche abbassando il loro potenziale neurotossico con azione neuroprotettiva.

La malattia di Alzheimer è caratterizzata dall’aumento della produzione di β oligomeri amiloidi A che attivano la microglia e inducono il rilascio di mediatori infiammatori e di morte neuronale, in vitro i polifenoli del cacao con azione antiossidante danno protezione sui neuroni agendo sull’attività BDNF sulle cellule della placca riducendo la distrofia neuronale.

Il resveratrolo è un polifenolo non flavonoide con effetto neuroprotettivo nella malattia di Alzheimer rimuovendo la tossicità dei peptidi Aβ e molti studi hanno dimostrato che i polifenoli del cacao hanno la stessa attività migliorando la tossicità Aβ.

I polifenoli del cacao agiscono anche attivando enzimi deacetilasi NAD dipendenti chiamate Sirt come nella malattia di Alzheimer attivano la Sirt 1 e upregolano il fattore NF- KB che innesca l’infiammazione.

Uno studio ha somministrato cioccolato a modelli malati di Alzheimer obesi non transgenici mostrando una riduzione della iperglicemia e dell’attività della colinesterasi nel tessuto dell’ippocampo con miglioramento cognitivo.

I flavonoidi del cacao hanno anche l’abilità di incrementare il flusso del sangue celebrale dopo 3 ore dal consumo di cacao sia nelle cellule dell’ippocampo che danno il meccanismo della memoria sia nelle arterie celebrali medie dando una protezione verso ictus e demenza.

Uno studio dimostra una maggiore preferenza per il cioccolato palatabile che media il rilascio di ippioidi come le beta-endorfine nell’ipotalamo con effetto analgesico.

Un’altra funzione cognitiva dimostrata dal consumo di cacao è quella di ridurre la fatica mentale perché il consumo di cioccolato stimola diverse aree del cervello specie quelle chemosensoriali come l’insula, la regione prefrontale, la regione caudomediale e la corteccia orbito frontale caudolaterale.

Il colore del cioccolato modula l’attività del cervello dando minore attenzione e aumenta il livello di distrazione.

EFFETTI DEL CACAO E DEL CIOCCOLATO FONDENTE VERSO L’INFIAMMAZIONE INTESTINALE.

Negli ultimi anni i polifenoli di origine vegetali sono stati oggetto di studio sia in vivo che in vitro per l’infiammazione intestinale per il potenziale effetto antinfiammatorio, per esempio risultati interessanti si sono avuti in vitro sulle cellule Caco 2, trattate con polifenoli di cacao che ha portato all’induzione della sintesi di PGE attraverso la via della ciclossigenasi COX-1 che viene coinvolta nel meccanismo del mantenimento dell’integrità della mucosa intestinale.

La somministrazione di derivati polifenolici del cacao in topi con la colite ha portato ad una diminuzione del tratto infetto con diminuzione del TNF α e IL 1β, in altri studi si è osservato una diminuzione dell’infiltrato infiammatorio e aumento dell’espressione del COX 2 , STAT 1 , STAT 3 e della sintesi di NO, ma anche la riduzione dell’espressione di IL6 , IL 1β , TNF α dai macrofagi peritoneali con miglioramento dei sintomi della colite.

Da questi studi si può concludere che l’aggiunta di polifenoli alla nutrizione enterale in pazienti con malattia infiammatoria intestinale induce proteine antiossidanti e disintossicanti della fase 2 prevenendo o migliorando così lo stato infiammatorio.

EFFETTI DEL CACAO E DEL CIOCCOLATO FONDENTE SULL’OBESITA’.

È stato dimostrato che il consumo di cacao nei topi ha ridotto il tessuto adiposo viscerale attraverso la modifica dell’espressione dei geni di enzimi della sintesi di acidi grassi , della termogenesi nel fegato e nel tessuto adiposo bianco.

Uno studio condotto su 12 donne ha evidenziato che l’odore di cioccolato fondente induce cambiamenti nella risposta che determina l’appetito con una sensazione di sazietà; questa sensazione di pienezza è inversamente proporzionale ai livelli di grelina, un’ormone coinvolto nella formazione del tessuto adiposo per cui il cioccolato riduce l’appetito e previene l’aumento di peso.

È stato evidenziato inoltre, che i flavonoidi del cacao agiscono sui recettori di proliferazione perissosomiale PPAR α comportandosi come agonisti e sui recettori del fegato REC X come agonisti parziali portando ad un’aumento del PPAR γ che aumenta a sua volta l’espressione dell’adipochina e del trasportatore GLUT 4 causando lipogenesi indotta, lipolisi, riduzione del deposito di lipidi specialmente l’adiponectina e riduzione della resistenza all’insulina con effetto di attenuare l’obesità.

Un’altra funzione importante dei flavonoidi del cacao legato all’obesità è quello d’indurre un ritardo nell’ossidazione delle LDL , infatti in numerosi studi si evidenzia una diminuzione dell’isoprostano F2 marcatore in vivo della perossidazione lipidica come nei conigli ipercolesterolemici a cui viene somministrata una dieta arricchita con cacao in polvere per 24 settimane attenuando la lesione aterosclerotica .

Altri ricercatori hanno confermato l’inibizione dell’ossidazione delle LDL nei topi trattati con i polifenoli del cacao per 2 settimane.

Studi su volontari sani hanno evidenziato una diminuzione di biomarcatori dell’ossidazione delle LDL e della perossidazione lipidica quali F2 isoprostano e acido tiobarbiturico e in altri studi simili, un’aumento della sintesi del colesterolo HDL e una diminuzione dei trigliceridi del plasma in modo da evidenziare i benefici salutari dei flavonoidi del cacao che riescono a cambiare i geni di enzimi del catabolismo di acidi grassi.

EFFETTI DEL CACAO E DEL CIOCCOLATO FONDENTE SUL SISTEMA IMMUNE.

Numerosi studi sono stati condotti sugli effetti del vino rosso e dei polifenoli del cacao sulle cellule immunitarie in modelli murini con asma, in particolare i polifenoli del cacao sono in grado di attivare in vitro le cellule T regolatorie T reg o il rilascio di IL 10 che media l’attività antinfiammatoria, di indurre la scarica respiratoria di neutrofili e monociti, di eliminare l’attività di basofili e favorire la degradazione dei mastociti di cellule di topo in vitro.

La somministrazione di flavonoidi del cacao in vivo su animali da esperimento ha dimostrato un cambiamento sugli organi linfoidi, per esempio uno studio condotto sui topi somministrava una dieta con il 10% di cacao, dopo un certo periodo si è osservato il differenziamento dei timociti e la sovraregolazione delle difese antiossidanti del timo, inoltre lo stesso regime alimentare ha aumentato in altre cavie la percentuale delle cellule beta del pancreas, ha ridotto la frequenza delle cellule T herper nell’intestino e ha portato a cambiamenti sul profilo dei linfomonociti e della frequenza delle cellule Th nelle placche del Peyer e sui linfonodi mesenterici.

Una serie di studi hanno usato la procianidina C1 per spiegare l’immunomodulazione mediata dal cacao dimostrando che provoca un’aumento dei livelli di formazione di NO, mediato da i NOS in macrofagi attivati poi porta all’aumento dell’espressione di molecole costimolatrici CD 80 CD 85 aumentando la presentazione dell’antigene alle cellule T .

Attraverso il meccanismo di segnalazione della procianidina C1, i flavonoidi del cacao sono in grado di scatenare la fosforillazione MAPK , includendo la P38, la regolazione della chinasi sul segnale extracellulare e sul fattore nucleare del potenziamento del gene polipeptidico Kappa light che inibisce le cellule B con successiva attivazione di NF-kb; risultati sono confermati usando inibitori specifici di NF-KB e delle MAPK che hanno ostacolato la produzione di citochine pro-infiammatorie nello stesso modello sperimentale.

Il fattore di crescita trasformante TGF- β è una citochina coinvolta nella riparazione e nella rigenerazione dei tessuti, alcuni studi hanno valutato la sua produzione quando si somministravano i flavonoidi del cacao mostrando un’aumento nei bassi produttori e viceversa.

Bassi livelli sono stati riscontrati in pazienti con aterosclerosi avanzata e una eccessiva produzione in pazienti con fibrosi cardiaca per cui si è dedotto che il consumo di cacao in persone con rischio cardiovascolare porta a modulare la produzione del fattore di crescita trasformante con funzione protettiva.

I flavonoidi del cacao regolano la produzione di IL5 con aumento o con diminuzione nella sintesi in base alla risposta immunitaria umorale, si è osservato che in alcuni casi aumentano la produzione di Ig A riducendo cosi’ il rischio di carie e di malattie paradontali.

L’effetto dei polifenoli del cacao sulla composizione del microbiota intestinale considera che i dimeri di flavonolo sono assorbiti nell’intestino tenue e le procianidine sono metabolizzate nel colon dal microbiota intestinale in una certà varietà di acidi fenolici, in generale poi tutti gli elementi sono assorbiti e metabolizzati nel fegato e infine eliminati con le urine e in parte con le feci.

In uno studio su volontari sani il consumo di una bevanda di cacao ad alto contenuto di flavonoidi 494 mg ha aumentato la crescita di Lactobacillus spp. e di Bifidusbacterium spp. rispetto ad una bevanda con basso contenuto.

Questi batteri sono in grado si svolgere un’azione antinfiammatoria nell’intestino con attivazione delle T reg e la produzione di IL 10 suggerendo che i polifenoli del cacao possono comportarsi come prebiotici e innescare il percorso tolleragenico nell’intestino.

Gli effetti della (-)- epi-(+) – catechina, un flavonide dimerico inibisce il fattore NF-KB, un fattore di trascrizione coinvolto nell’attivazione di cellule immunitarie, in questo modo viene inibità l’attività PMA PHORBOL MYRISTATO ACETATO DNA BINDING ACTIVITY e c’è una riduzione della produzione di IL2.

POLIFENOLI DEL CACAO E DEL CIOCCOLATO APPLICAZIONI CLINICHE E BIOLOGICHE.

Il cacao e il cioccolato fondente contengono polifenoli con azione antiossidanti e antinfiammatorie coinvolti nel pathway del segnale TLR4, del fattore nucleare NF-KB, del segnale di traduzione e attivazione del messaggio di sintesi e di rilascio di ossido nitrico a livello endoteliare.

Molti frutti, vegetali e cereali sono considerati la maggiore risorsa dietetica di polifenoli assunti dai cibi come con la dieta mediterranea che risulta essere molto protettiva nei confronti di stati infiammatori come nell’aterosclerosi stabilizzando la placca aterosematica.

Il resveratrolo è un polifenolo non flavonoide contenuto nel vino rosso che porta alla formazione di sirtuine che hanno una potente azione anti-età.

Il burro di cacao è una pasta derivata dai semi di cacao contiene grassi vegetali tipici del cacao sia saturi che monoinsaturi e altri composti; il principale acido grasso monoinsaturo è l’acido oleico con contenuto simile a quello dell’olio d’olivo e tra i principali acidi saturi il palmitico e lo stearico.

Nei semi di cacao sono presenti le fibre con la capacità di portare riduzione del colesterolo LDL, favorire quelle HDL e ridurre il rischio di diabete mellito 2.

Nel cacao e nel cioccolato ci sono diversi minerali dal magnesio, rame, al potassio con effetto cardio protettivo, la presenza del ferro inoltre è molto elevato nel cioccolato fondente circa il 25% RDA USA con la funzione di prevenire l’anemia.

La componente polifenolica è formata da catechine, antocianine e proantocianidine in particolare monomeri e isomeri di catechine e di epicatechine, derivati polimerici proantocianidine, acidi fenolici, flavonoidi e loro glicosidi, stilbeni, fenoli semplici e isocumarine.

Tra le antocianine la CIANIDINA -3α- arabinosio e CIANIDINE 3β-D galattoside che sono il 35% del contenuto totale di fenoli, minori sono le catechine, epigallocatechine e gallocatechine, le PROCIANIDINE si trovano come dimeri, trimeri e oligomeri di flavan-3,4-dioli.

Nel cacao la biovariabilità è presente nei monomeri e oligomeri flavonoidi che sono rapidamente assorbiti nel piccolo intestino e la massima concentrazione plasmatica si ha dopo 2 ore dall’ingestione e sono completamente eliminati dopo 6 ore nelle urine.

L’assorbimento dei flavonoidi non dipende dalla loro natura chimica ma dalla struttura isomerica e stereoisomeria che come la polimerizzazione determina la biovariabilità, dopo l’assorbimento le forme monomeriche sono trasformati in metaboliti rintracciabili in plasma e urine come solfat,i glucoronati o metilati e le forme monomeriche o polimeriche non assorbiti sono degradati dal catabolismo microbico come acido valerico e suo lattone, il primo step della degradazione microbica, i flavonoidi non assorbiti sono secreti con le feci, il consumo di polifenoli di cioccolato e di cacao danno sempre però un profilo metabolico diverso.

EFFETTI DEL CACAO E DEL CIOCCOLATO FONDENTE NEL SISTEMA CARDIOVASCOLARE.

Gli effetti cardioprotettivi dei polifenoli del cacao e del cioccolato fondente sono supportati da molti studi, uno di questi evidenzia la vaso dilatazione perché portano alla sintesi di NO dopo il consumo, con incremento della funzione endoteliale come dimostrato in persone sane adulte con età maggiore dei 50 anni e nei giovani.

In studi con consumo acuto di cioccolato fondente si è valutato in pazienti sani la pressione arteriosa e il flusso mediato.

Attualmente al cioccolato fondente sono attribuite molti più effetti del cioccolato bianco, alcuni studi hanno analizzato cosa accadeva con il consumo di cioccolato non zuccherato rispetto ad un placebo evidenziando che portava ad una maggiore diminuzione della pressione arteriosa diastolica e sistolica.

Si è osservato che il consumo di cioccolato fondente ad alto contenuto di flavonoidi 46 grammi per due settimane comparato con il consumo di cioccolato free-flavonoidi da una quantità di metaboliti urinaria non molto alta a sottolineare la correlazione molto bassa tra il consumo di cioccolato e il diabete, MCV e cancro, inoltre il consumo di cioccolato in soggetti a rischio cardiovascolare da un’ incremento del flusso mediato.

L’aumento del flusso mediato si è osservato anche dal consumo di cioccolato ad alto contenuto di flavonoidi per una settimana nei fumatori e nei diabetici .

In uno studio di 40 pazienti CAD che consumavano cioccolato e bevande di cacao con 44 mg di flavonoidi per 6 settimane non si mostrava nessuna differenza significativa sulle funzioni endoteliali, nella sensibilità CRP, ossidazione LDL e dei lipidi, nei livelli di insulina e di glucosio rispetto al placebo.

In un altro studio di pazienti CAD divisi in due gruppi, il gruppo che consumava cacao con altro contenuto di flavonoidi 375 mg per 30 giorni per 2 volte al giorno rispetto al secondo che allo stesso modo consumava cacao ma con basso contenuto di flavonoidi 9 mg mostrava un’ incremento della FMD e mobilizzazione nella circolazione delle cellule angiogeniche con diminuzione della pressione arteriosa.

È stato dimostrato che 40 grammi al giorno di cioccolato fondente ad alto contenuto di flavonoidi ha effetti sulla circolazione perché aumenta il diametro delle arterie coronarie e provoca vasodilatazione endoteliale delle stesse dopo due ore dal consumo e una diminuzione significativa dell’aggregazione piastrinica.

MECCANISMO DELL’ NO SULL’ENDOTELIO.

L’ossido nitrico sull’endotelio causa vasodilatazione sia nei soggetti sani che in quelli con rischio cardiovascolare e agisce sullo SO diminuendolo visto che è molto alto nelle persone a rischio di malattie cardiache, inoltre l’NO ha la funzione antinfiammatoria perché diminuisce il reclutamento dei leucociti e l’aggregazione piastrinica.

Oltre alla produzione di ossido nitrico da parte delle cellule endoteliari anche i monociti producono NO contribuendo all’azione mediata di questa sostanza vasodilatatrice cardioprotettiva.

Studi sui polifenoli del cacao e del cioccolato fondente mostrano azione sulle funzioni endoteliari mediata da NO in soggetti sani che malati, tutte queste sostanze polifenoliche inducono la sintesi di NO sintasi (e NOS) che viene attivato attraverso la via del fosfotidil inositolo 3 chinasi / proteina chinasi B, indotto principalmente dalle epicatechine del cacao chiamato anche meccanismo AKT/PKA e Ca+2 -calmodulina , un pathway che inibisce l’enzima fosfolipasi C ed evidenzia un possibile epirecettore sul plasmalemma di queste cellule.

L’ NO attiva la guanilato ciclasi nelle cellule del muscolo liscio e nelle piastrine che aumenta a sua volta la c GMP con inibizione del flusso di calcio e diminuendo la concentrazione citosolica dello stesso, inducendo il rilassamento delle cellule del muscolo liscio e l’inibizione dell’aggregazione piastrinica.

Il fattore c GMP aumenta c AMP aumentando la proteina prostaciclina che ha azione vasodilatatrice, la quale agisce in sinergia con NO contribuendo alla protezione della trombosi e decresce nel plasma i leucociti con azione antinfiammatoria e vasoprotettrice.

Un altro targhet dell’ NO è l’enzima NADPH OSSIDASI che genera l’anione superossido che viene ridotto dai polifenoli del cacao che inducono NO.

I polifenoli del cacao inibiscono l’interazione fra le piastrine e i leucociti perché riducono l’espressione del fattore CD62P che attiva le piastrine legandole alle glicoproteine dei leucociti e ci sono diversi studi che dimostrano gli effetti della inibizione delle piastrine in individui sani che trapiantati di cuore dopo il consumo di cacao e cioccolato fondente.

Questa attività è molto importante perché l’attivazione delle piastrine contribuisce all’instaurarsi dell’infiammazione e della trombosi nella progressione delle malattie cardiovascolari.

L’azione mediata del cacao contribuisce alla diminuzione della pressione arteriosa con vari meccanismi tra cui quello dello stimolo della sintesi di NO una sostanza vasodilatatrice, inoltre diversi studi dimostrano che i polifenoli flavonoli e flavanoli inibiscono l’enzima ACE che converte l’angiotensina 1 in angiotensina 2 che induce il rilascio di vasopressina o aldosterone (ormone antidiuretico) con funzione di provocare ritenzione di acqua e di sodio, ACE inoltre è un’enzima che inibisce i fattori di vasodilatazione come la bradichinina.

EFFETTI DEL CACAO E DEL CIOCCOLATO FONDENTE SUL PROFILO LIPIDICO.

Molti studi hanno dimostrato che il consumo di cacao ha effetti sul profilo lipidico aumentando il colesterolo HDL e diminuendo il colesterolo LDL, nella sintesi e nell’ossidazione dannosa per le arterie, ma anche il colesterolo totale in persone al alto rischio cardiovascolare e modifica il profilo lipidico.

Gli stessi risultati sono stati ottenuti dal consumo di bevande di cacao con solo polvere di cacao, altri studi al contrario non sono riusciti a dimostrare differenze significative sul profilo lipidico tra i consumatori di cioccolato ricco di flavonoidi e a basso contenuto ma anche delle bevande con solo cacao.

EFFETTI DEL CACAO E CIOCCOLATO FONDENTE NEL SNC E NEL COMPORTAMENTO.

Gli effetti dei polifenoli sul SNC è stato molto studiato in uomini e in animali, la maggior parte delle ricerche sono state concluse per i polifenoli che derivano dalla soia, frutti di bosco, vino, tè e curcuma ma meno per il cacao e per il cioccolato.

I flavonoidi del Ginkgo Biloba ritardano la perdita di memoria, la demenza e la progressione della malattia di Alzaimer ma ci sono anche risultati controversi, la curcumina estratta dalla Curcuma Longa riduce la produzione di TNF α e IL 6 in vitro stimolando la sintesi del metil – fenilpiridina, aumenta i livelli di IL10 e di GSH, diminuisce i livelli di TLR4 e NF-KB cioè interferone regolatore del fattore 3, MY D88 e dominio TIR che contiene elementi che inducono interferone β e che lega MPP+.

Altri studi hanno dimostrato che le epicatechine e il resveratrolo hanno attività neuroprotettive modulando TLR4, il fattore NF-KB e il segnale di traduzione e di attivazione della trascrizione STAT.

Si è evidenziato che i polifenoli possono interagire con alcuni pathway di segnale come la proteina attivante- mitogena e il fosfoinositolo 3- fosfato chinasi (PI3-KINASI/AKT) portando all’espressione del gene della sintesi proteica per eventi di potenziamento cognitivo e della memoria a lungo termine.

I flavonoidi modulano la trascrizione di fattori attraverso la via d’inibizione della proteina chinase e inducono l’espressione del BDNF, fattore neutrofilo celebrale derivato che contribuisce alla neurogenesi, alla crescita sinaptica e alla sopravvivenza dei neuroni in alcune regioni celebrali di apprendimento e della memoria come dell’ippocampo e area subventricolare.

Un altro meccanismo si basa sulla sintesi di NO che favorisce la vasodilatazione e aumenta il flusso celebrale di sangue e la perfusione nel SNC e SNP, questo è molto importante perché il maggiore flusso di sangue apporta maggiore ossigeno e glucosio ai neuroni e favorisce l’eliminazione dei metaboliti di rifiuto del cervello e degli organi sensoriali.

Gli effetti dei flavonoidi del cacao nella malattia di Parkinson sono stati dimostrati, una malattia che porta alla morte dei neuroni della Substantia nigra, per la produzione di cistenil – diidrobenzotiazina mediata dai ROS.

L’azione di questa sostanza prodotta dalla malattia è mitigata da alcuni polifenoli come la quercitina, esperidina e dall’acido caffeico derivato da catechine e epicatechine.

In questa patogenesi è presente anche l’infiammazione come risposta della microglia che gioca un ruolo principale nella neurodegenerazione per cui consumare il cacao che contiene quercitina ha un’effetto antinfiammatorio, con effetto chinasi inibizione nelle cellule della microglia.

In relazione a questa azione antinfiammatoria evidenze hanno dimostrato che nell’uva fermentata e nel cacao, i polifenoli hanno la capacità in vitro di ridurre il GRANZYME B che ha un’azione citotossica sulle cellule T periferiche abbassando il loro potenziale neurotossico con azione neuroprotettiva.

La malattia di Alzheimer è caratterizzata dall’aumento della produzione di β oligomeri amiloidi A che attivano la microglia e inducono il rilascio di mediatori infiammatori e di morte neuronale, in vitro i polifenoli del cacao con azione antiossidante danno protezione sui neuroni agendo sull’attività BDNF sulle cellule della placca riducendo la distrofia neuronale.

Il resveratrolo è un polifenolo non flavonoide con effetto neuroprotettivo nella malattia di Alzheimer rimuovendo la tossicità dei peptidi Aβ e molti studi hanno dimostrato che i polifenoli del cacao hanno la stessa attività migliorando la tossicità Aβ.

I polifenoli del cacao agiscono anche attivando enzimi deacetilasi NAD dipendenti chiamate Sirt come nella malattia di Alzheimer attivano la Sirt 1 e upregolano il fattore NF- KB che innesca l’infiammazione.

Uno studio ha somministrato cioccolato a modelli malati di Alzheimer obesi non transgenici mostrando una riduzione della iperglicemia e dell’attività della colinesterasi nel tessuto dell’ippocampo con miglioramento cognitivo.

I flavonoidi del cacao hanno anche l’abilità di incrementare il flusso del sangue celebrale dopo 3 ore dal consumo di cacao sia nelle cellule dell’ippocampo che danno il meccanismo della memoria sia nelle arterie celebrali medie dando una protezione verso ictus e demenza.

Uno studio dimostra una maggiore preferenza per il cioccolato palatabile che media il rilascio di ippioidi come le beta-endorfine nell’ipotalamo con effetto analgesico.

Un’altra funzione cognitiva dimostrata dal consumo di cacao è quella di ridurre la fatica mentale perché il consumo di cioccolato stimola diverse aree del cervello specie quelle chemosensoriali come l’insula, la regione prefrontale, la regione caudomediale e la corteccia orbito frontale caudolaterale.

Il colore del cioccolato modula l’attività del cervello dando minore attenzione e aumenta il livello di distrazione.

EFFETTI DEL CACAO E DEL CIOCCOLATO FONDENTE VERSO L’INFIAMMAZIONE INTESTINALE.

Negli ultimi anni i polifenoli di origine vegetali sono stati oggetto di studio sia in vivo che in vitro per l’infiammazione intestinale per il potenziale effetto antinfiammatorio, per esempio risultati interessanti si sono avuti in vitro sulle cellule Caco 2, trattate con polifenoli di cacao che ha portato all’induzione della sintesi di PGE attraverso la via della ciclossigenasi COX-1 che viene coinvolta nel meccanismo del mantenimento dell’integrità della mucosa intestinale.

La somministrazione di derivati polifenolici del cacao in topi con la colite ha portato ad una diminuzione del tratto infetto con diminuzione del TNF α e IL 1β, in altri studi si è osservato una diminuzione dell’infiltrato infiammatorio e aumento dell’espressione del COX 2 , STAT 1 , STAT 3 e della sintesi di NO, ma anche la riduzione dell’espressione di IL6 , IL 1β , TNF α dai macrofagi peritoneali con miglioramento dei sintomi della colite.

Da questi studi si può concludere che l’aggiunta di polifenoli alla nutrizione enterale in pazienti con malattia infiammatoria intestinale induce proteine antiossidanti e disintossicanti della fase 2 prevenendo o migliorando così lo stato infiammatorio.

EFFETTI DEL CACAO E DEL CIOCCOLATO FONDENTE SULL’OBESITA’.

È stato dimostrato che il consumo di cacao nei topi ha ridotto il tessuto adiposo viscerale attraverso la modifica dell’espressione dei geni di enzimi della sintesi di acidi grassi , della termogenesi nel fegato e nel tessuto adiposo bianco.

Uno studio condotto su 12 donne ha evidenziato che l’odore di cioccolato fondente induce cambiamenti nella risposta che determina l’appetito con una sensazione di sazietà; questa sensazione di pienezza è inversamente proporzionale ai livelli di grelina, un’ormone coinvolto nella formazione del tessuto adiposo per cui il cioccolato riduce l’appetito e previene l’aumento di peso.

È stato evidenziato inoltre, che i flavonoidi del cacao agiscono sui recettori di proliferazione perissosomiale PPAR α comportandosi come agonisti e sui recettori del fegato REC X come agonisti parziali portando ad un’aumento del PPAR γ che aumenta a sua volta l’espressione dell’adipochina e del trasportatore GLUT 4 causando lipogenesi indotta, lipolisi, riduzione del deposito di lipidi specialmente l’adiponectina e riduzione della resistenza all’insulina con effetto di attenuare l’obesità.

Un’altra funzione importante dei flavonoidi del cacao legato all’obesità è quello d’indurre un ritardo nell’ossidazione delle LDL , infatti in numerosi studi si evidenzia una diminuzione dell’isoprostano F2 marcatore in vivo della perossidazione lipidica come nei conigli ipercolesterolemici a cui viene somministrata una dieta arricchita con cacao in polvere per 24 settimane attenuando la lesione aterosclerotica .

Altri ricercatori hanno confermato l’inibizione dell’ossidazione delle LDL nei topi trattati con i polifenoli del cacao per 2 settimane.

Studi su volontari sani hanno evidenziato una diminuzione di biomarcatori dell’ossidazione delle LDL e della perossidazione lipidica quali F2 isoprostano e acido tiobarbiturico e in altri studi simili, un’aumento della sintesi del colesterolo HDL e una diminuzione dei trigliceridi del plasma in modo da evidenziare i benefici salutari dei flavonoidi del cacao che riescono a cambiare i geni di enzimi del catabolismo di acidi grassi.

EFFETTI DEL CACAO E DEL CIOCCOLATO FONDENTE SUL SISTEMA IMMUNE.

Numerosi studi sono stati condotti sugli effetti del vino rosso e dei polifenoli del cacao sulle cellule immunitarie in modelli murini con asma, in particolare i polifenoli del cacao sono in grado di attivare in vitro le cellule T regolatorie T reg o il rilascio di IL 10 che media l’attività antinfiammatoria, di indurre la scarica respiratoria di neutrofili e monociti, di eliminare l’attività di basofili e favorire la degradazione dei mastociti di cellule di topo in vitro.

La somministrazione di flavonoidi del cacao in vivo su animali da esperimento ha dimostrato un cambiamento sugli organi linfoidi, per esempio uno studio condotto sui topi somministrava una dieta con il 10% di cacao, dopo un certo periodo si è osservato il differenziamento dei timociti e la sovraregolazione delle difese antiossidanti del timo, inoltre lo stesso regime alimentare ha aumentato in altre cavie la percentuale delle cellule beta del pancreas, ha ridotto la frequenza delle cellule T herper nell’intestino e ha portato a cambiamenti sul profilo dei linfomonociti e della frequenza delle cellule Th nelle placche del Peyer e sui linfonodi mesenterici.

Una serie di studi hanno usato la procianidina C1 per spiegare l’immunomodulazione mediata dal cacao dimostrando che provoca un’aumento dei livelli di formazione di NO, mediato da i NOS in macrofagi attivati poi porta all’aumento dell’espressione di molecole costimolatrici CD 80 CD 85 aumentando la presentazione dell’antigene alle cellule T .

Attraverso il meccanismo di segnalazione della procianidina C1, i flavonoidi del cacao sono in grado di scatenare la fosforillazione MAPK , includendo la P38, la regolazione della chinasi sul segnale extracellulare e sul fattore nucleare del potenziamento del gene polipeptidico Kappa light che inibisce le cellule B con successiva attivazione di NF-kb; risultati sono confermati usando inibitori specifici di NF-KB e delle MAPK che hanno ostacolato la produzione di citochine pro-infiammatorie nello stesso modello sperimentale.

Il fattore di crescita trasformante TGF- β è una citochina coinvolta nella riparazione e nella rigenerazione dei tessuti, alcuni studi hanno valutato la sua produzione quando si somministravano i flavonoidi del cacao mostrando un’aumento nei bassi produttori e viceversa.

Bassi livelli sono stati riscontrati in pazienti con aterosclerosi avanzata e una eccessiva produzione in pazienti con fibrosi cardiaca per cui si è dedotto che il consumo di cacao in persone con rischio cardiovascolare porta a modulare la produzione del fattore di crescita trasformante con funzione protettiva.

I flavonoidi del cacao regolano la produzione di IL5 con aumento o con diminuzione nella sintesi in base alla risposta immunitaria umorale, si è osservato che in alcuni casi aumentano la produzione di Ig A riducendo cosi’ il rischio di carie e di malattie paradontali.

L’effetto dei polifenoli del cacao sulla composizione del microbiota intestinale considera che i dimeri di flavonolo sono assorbiti nell’intestino tenue e le procianidine sono metabolizzate nel colon dal microbiota intestinale in una certà varietà di acidi fenolici, in generale poi tutti gli elementi sono assorbiti e metabolizzati nel fegato e infine eliminati con le urine e in parte con le feci.

In uno studio su volontari sani il consumo di una bevanda di cacao ad alto contenuto di flavonoidi 494 mg ha aumentato la crescita di Lactobacillus spp. e di Bifidusbacterium spp. rispetto ad una bevanda con basso contenuto.

Questi batteri sono in grado si svolgere un’azione antinfiammatoria nell’intestino con attivazione delle T reg e la produzione di IL 10 suggerendo che i polifenoli del cacao possono comportarsi come prebiotici e innescare il percorso tolleragenico nell’intestino.

Gli effetti della (-)- epi-(+) – catechina, un flavonide dimerico inibisce il fattore NF-KB, un fattore di trascrizione coinvolto nell’attivazione di cellule immunitarie, in questo modo viene inibità l’attività PMA PHORBOL MYRISTATO ACETATO DNA BINDING ACTIVITY e c’è una riduzione della produzione di IL2.

Il pretrattamento con flavonoidi porta anche a una diminuzione degli ossidanti intracellulari stimolati da PMA che risulta essere un evento precoce nel triggering NK-KB.

Il pretrattamento con flavonoidi porta anche a una diminuzione degli ossidanti intracellulari stimolati da PMA che risulta essere un evento precoce nel triggering NF-KB.

CACAO E CIOCCOLATO FONDENTE APPLICAZIONI CLINICHE E BIOLOGICHE

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